并不孤独的孤儿药（上篇）：孤儿药概述
8月14日讯 首先要说明的是，孤儿药并非是针对孤儿的药，孤儿最需要的不是“药”，而是“爱”。笔者不清楚中文“孤儿药”最初的来源，但估计很可能不是中文首创，而是英文Orphan Drug的直译，取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。孤儿药在中国也被称为罕见病用药等名称。由于多种原因，中国大陆目前尚没有一种自主研发成功的孤儿药，本文的主要内容不得不主要谈美国和欧盟对孤儿药的研发情况。本文力图就孤儿药这个话题，做一个相对全面的综述介绍（监管政策除外），本文为第一部分，希望能够抛砖引玉，引起制药领域乃至领域外人士对孤儿药以及罕见病的重视。
说孤儿药，首先还要先谈孤儿病或者说罕见病，目前，我国并并没有一个官方的明确的罕见病定义，这主要原因恐怕是我国罕见病患者流行病学数据的严重缺失。罕见病在世界范围内，并没有一个明确的数字（发病率）来划分罕见病和普通病，因为在世界上某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等，绝大多数（有报道说是80%）罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约30%罕见病儿童在5岁前病逝。在美国，罕见病是指受影响病人在20万人（限于美国）之下的疾病，在日本，则是限定在5万人以下（日本人口只有美国的40%），而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病，据估计，美国47%的罕见病的病人人数少于2万5千人， 最罕见的罕见病到底有多罕见呢？！有一种基因缺乏症， 目前确诊病人，全球只有一个病人，这个病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被视为最罕见的罕见病（不能更罕见了！）。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病 。据估计，在美国和欧洲，共有超过5500万人患用罕见病，而我国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，据估计，我国至少有超过1千万罕见病患者。美国FDA认可6000种罕见病，欧盟版FDA，即EMA（European Medicines Agency）认可8000种罕见病。自从1983年美国国会通过孤儿药法案以来，美国FDA已经批准超过350种孤儿药（其中包括生物药）用于治疗大约200种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。
孤儿药原本是指药企对这类药缺乏兴趣（主要是由于单一病种病人数量少，市场小），然而，最近几年，越来越多的欧美大中小药企开始进入孤儿药，从这个意义上，孤儿药确实是不算孤独。上述趋势从近几年美国FDA批准上市的孤儿药情况也可以看出。比如去年（2014年），FDA批准的35种新药中，有15种是孤儿药，这个数目是自1983年美国的《孤儿药法案》实施以来最高的。事实上，在过去几年中，FDA批准的孤儿药所占比例至少占三分之一（3）。FDA新药办公室主任John Jenkins预测以后FDA批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长。
孤儿药的研发在欧美，尤其是美国近年来的快速发展是有多种原因的，其中很重要的一点是相关法规的制定、实施，在政策上对孤儿药的研发进行鼓励和引导， 在经济上也有补偿机制。如上所述，美国在30年前，即1983年通过了孤儿药法案（即ODA， Orphan Drug Act），2002年通过了罕见病法案，欧盟也类似的法案，只是欧盟对罕见病的定义更宽泛一些，将主要在发展中国家才有的热带病也列入其中。ODA对美国的孤儿药的研发促进作用是巨大而明显的，在ODA实施前，即1983年前，FDA批准的所有新药中，总共只有38种是用来治疗罕见病的，从1983年1月至2004年，共有1129种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有249种孤儿药被批准上市，截至目前（2015年8月11日），这一数字已经非常接近400大关（用于近500种罕见病）。ODA的主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：1）联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达50%），以及相关竞争性联邦经费支持；2）增强专利和孤儿药市场化保护 （批准后有7年的市场独占期）；3）快速审批程序；4）规模更小的临床实验。最后这一点恐怕是最重要的，在新药研发中，最大的开销是在临床实验上，尤其是在最后一步多达上千（甚至上万）病人（对一般药而言）的3期临床实验上，许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿计（美元）的前期投资都打了水漂，所以，新药研发不但周期长（至少8-10年），风险也很高，而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低，有的孤儿药，即使是在3期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了（就是想多找病人也不是那么容易的）。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人每年需要花费20万到50万美元 （当然基本都是保险公司买单），且大多要终生服药。所以，孤儿药对药企而言可谓是投资少、收益大，尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的超级重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候（阿斯利康老总云），孤儿药显然即使对国际制药巨头们而言，也是挡不住的诱惑。
就全球而言，据汤姆逊路透的报告显示，2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。2014年，全球孤儿药年销售额已超过700亿美元， 占全部处方药市场的14%。据EvaluatePharma预测，到2020年（即5年后），孤儿药全球年销售额将达到1760亿美元，其增长率将是所有处方药市场增长率的两倍，到2020年，孤儿药在世界处方药市场的份额（不计仿制药）将达到19.1%，因此，孤儿药在未来将继续是一个快速增长的大市场，值得投资者关注。值得一提的是，孤儿药也并非都是治疗一些我们闻所未闻的罕见病。更常见的孤儿药只是一些常见病（如肿瘤和血液病）中的一些亚型。目前全球最畅销的10种孤儿药主要都是治疗如肿瘤和血液病等看起来似乎常见的疾病的。
