创新药临床审批流程漫长 需要18个月之久
8月10日讯 新中国成立以来，我国患者服用的化学药几乎清一色是仿制药。自主研发临床急需、疗效明显的创新药（根据全新的分子结构研制的药品，又称原研药），不仅是几代科学家的夙愿，也是加快医药产业转型升级、建设医药强国的必由之路。
可喜的是，经过10多年的积累，我国的创新药研发已迎来开花结果期，越来越多的创新药陆续进入临床阶段。然而，旷日持久的临床审批，却让创新药“花难开、果难结”，研发企业愁眉不展。
现在国家鼓励创新，这种鼓励应该落实在体制机制上。创新药临床审批慢到什么程度？由此产生哪些后果？阻碍创新的体制机制弊端该如何破解？
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审批时间何其长
“为了这个‘准生证’，企业整整等了22个月！”8月6日，拿到创新药临床批件的山东某药业公司董事长宋志强（化名）哭笑不得。
临床试验研究（以下简称临床）是创新药研发的关键环节。企业研发的创新药，经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床验证其安全性和疗效之后，才能申请上市。而开展临床之前，须先通过国家食药总局药品审评中心（以下简称药审中心）和药品化妆品注册管理司（以下简称注册司）的技术审评和行政审批。
“回国前就听说我国的临床审批比国外慢，但没想到居然慢到这个程度！”宋志强一脸无奈。
据介绍，在报药审中心之前，须先报省局进行预审，内容包括形式审查、原始资料真实性核查及初步技术审评等。2013年10月，宋志强所在公司把精心准备的申报材料送到省局。申报材料共31项，包括申请表、临床试验计划及研究方案和详尽的药学资料、毒理资料等等，装了满满六大纸箱。
“省局除了看书面资料，还要进行实地核查，这一来花的时间就多了。”宋志强说，创新药的早期研发是在公司做的，药学实验、动物实验等则外包给上海和北京的专业公司。“省局说他们人手少、忙不过来，只能发函给上海局、北京局，委托他们进行现场核查。这样来来回回光在省局就花了半年时间，直到2014年4月，材料才报到药审中心。”
“到了药审中心并不能马上审，你还要排队——这一排就是1年。”宋志强说，“其实真正审评的时间并不长，一般两个月就能完成。”
审评完了还不能上临床。据他介绍，今年6月审评完后，药审中心把审评报告转到注册司做行政审查。注册司审查同意、打印批件并盖上章之后，把批件转到省局；省局再走内部程序，之后转给企业。这一来一去，又是两个月。
宋志强所在公司的遭际并非个案。受访的研发企业负责人普遍反映：我国创新药临床审批的时间太长了！从开始申报到最后拿到批件，一般都得18个月左右。
曾在美国食品和药物管理局（FDA）工作近13年的赛诺菲亚太区高级副总裁李宁介绍说，从递交材料到得到反馈，澳大利亚是5天，美国、韩国是1个月，新加坡是1—2个月，巴西是2个月，欧盟是3个月，印度、俄罗斯是3—4个月，墨西哥是4—9个月。“我国创新药审批所花的时间，在全世界可能都是最长的。”李宁说。
临床审批成瓶颈
受访者表示，临床审批旷日持久，已成为我国创新药研发的最大瓶颈，产生了多方面的不利影响。
受害最大的是病人
“创新药研发是和死神赛跑，临床审批慢，受害最大的是病人。”江苏亚盛医药董事长杨大俊说，研发创新药的根本目的，是救治那些无药可治的危重病人，比如癌症患者。我国已是全球第一癌症大国，目前每年新发肿瘤病例约为312万人，每年因癌症死亡病例达270万人。
“你想想，光临床审批就要花18个月左右，多少患者会因此失去治疗的机会？这又会影响多少家庭？”杨大俊说，“许多得癌症的亲朋好友问我：你们的药什么时候能出来？我真的是无言以对！”
“许多创新药是救命药，有药就有命，没药就没命。”中国抗癌协会生物治疗委员会常委童春容说，比如癌症患者，由于国内疗效好的创新药非常缺乏，国外的创新药进口又很慢，病人真的是可怜！家庭条件差的，只能忍受病痛的折磨；条件好一点的就从香港、台湾买进口药，如果正常渠道是1个月1万美元，黑市就得5万美元！条件再好一点的，就出国治疗，花的钱就更多了。
“我们另外一个抗癌新药已在澳大利亚开展Ⅱ期临床了，国内这个却还没拿到临床批件。”宋志强说，“我们之所以回国搞新药研发，首先是想着为自己的同胞解除痛苦，现在却成了这种局面，心里真是很难受。”
延缓创新药上市，导致在国际竞争中败北
“审批慢就意味着上市慢，创新药很可能因此丧失机会。”杨大俊说，在新药研发上，国内企业和国外企业是在同一条跑道上赛跑，往往竞争激烈。
“针对同一种疾病研发新药的企业有好多家，谁第一个上临床谁就占有了优势。如果你上临床比人家晚，得出的数据又和先上临床的差不多，那你只能放弃，之前的一切努力都付诸东流。”杨大俊说，“即便是你的数据比人家的好，也会因为上市晚而打不开销路。”
加剧研发企业困难，甚至使其面临生死存亡的危险
“临床审批的快慢，对研发企业真的是生死攸关。”浙江贝达药业董事长丁列明告诉记者，新药研发属于高科技、高投入行业，企业员工大部分是从海内外招聘的高级研发人员，一个100人的企业每月光工资支出就得几百万元，可以说每天都在烧钱。新创办的研发企业又往往没有其他业务，在新药上市之前都是“只出不进”，每天都在烧钱，真的是“一寸光阴一寸金”。
“临床审批旷日持久，让研发企业难上加难。”丁列明说，“国内从事新药研发的企业大都是海归人员或研究机构创办的，自有资金少，必须靠社会投资才能维持。如果等了两三年还没上临床，投资人的信心会严重受挫，他们一旦撤资，企业就面临生死存亡的危险。”
缩短了专利保护期，不利于后续研发
“临床审批太慢，无形中把专利保护期缩短了，对企业的持续研发非常不利。”李宁介绍说，为鼓励企业持续研发新药，国际上通常采用20年专利保护的办法，让企业在保护期内卖高价格、赚取高额利润。一旦过了20年保护期，仿制药很快就会出来，首仿的药价只有创新药的1/3，二仿、三仿的就只有1/4、1/5，创新药的市场份额也会随之大幅缩水——这就是所谓的“专利断崖”。
“一般情况下，一个化学创新药从申报专利到完成临床前研究，要花六七年。由于美国的审批效率很高，创新药上市后留给企业的专利保护期一般在10年以上，这样他们就有能力在研发上持续投入。而在我国，光申请临床就要花18个月左右，创新药的利润会因此减少很多，企业持续研发的能力和动力都会大受影响。”
标本兼治解难题
对临床审批慢这一问题，不光企业急，食药总局和药审中心也很着急。近年来，他们采取了包括增加人手、改逐期审批为一次审批等多项措施，取得了一定成效。7月31日，食药总局还发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》，问计于民。
受访者指出，创新药临床审批慢是“冰冻三尺，非一日之寒”，“小打小闹”很难从根本上解决问题，必须通盘考虑，从体制、思想、思维和机制上正本清源、改革创新。
机构上搞活，让药审中心社会化
“审评力量没能与审评任务同步增加，是审批慢的直接原因。”中国医药企业管理协会副会长郭云沛介绍说，近些年我国医药产业发展迅速，但审评力量却没有同步增长。今年发布的《2014年度药品审评报告》显示，截至2014年底，药审中心在编人员为115人，专门做技术审评的审评员只有89人。“多年来这个数字就没怎么变过。”
据李宁介绍，美国的审评员有4000多人，日本有500多人，我国台湾地区也有200多人。
专家们指出，我国的审评员不仅数量不足，而且整体素质不高，在很大程度上影响了审评效率。“创新药采用的都是国际前沿技术，而且风险较大，对审评员的要求更高。”李宁说，“艺高才胆大，如果审评水平不够，审创新药时就会信心不足、缩手缩脚。”
中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖指出，创新药是研发在前、审评在后，审评员与研发者的水平不能差距太大。
受访者指出，收入过低是审评员整体素质不高的重要原因。
据郭云沛介绍，审评员经常加班加点，精神压力也很大，但人均年收入不到10万元。“审评员在国内外都是稀缺资源，跳到药企后的年收入少则几十万元、多则上百万元。”
收入不合理带来两大后果：一是留不住人。近年来，审评员跳槽的事屡有发生。二是招不到高人。前不久药审中心招了70个人，据一位了解内情的专家介绍，这些人水平参差不齐，许多人还有“镀金”的想法。
“要想实现临床审评的高质量、高效率，必须建立一支数量充足、水平一流的审评队伍。”西安杨森制药原高级总监李卫平说。
然而，受事业单位的体制限制，药审中心很难做到这一点：既不可能增加太多人手，也很难大幅提高待遇。这一矛盾如何破解？
专家们建议，采用政府买服务的办法，把药审中心变成社会化的第三方审评机构。
宋瑞霖认为，从职能上说，药审中心本来就只负责技术审评，没有任何行政职能，完全可以社会化。
从操作性上看，有成功的先例可循。据李卫平、李宁介绍，十几年前台湾“卫生署”也面临同样的问题，他们的解决办法是：把药审中心从“卫生署”剥离出来成立非财团法人机构，每年拨给他们充足的经费，让他们自行招聘人才、自主制定薪酬。改制之后，审评效率明显提升，申请积压的问题很快得到解决。
精神上解压，让审评员轻松上阵
与提高审评员物质待遇同样重要的，是摘掉戴在他们头上的精神“紧箍”——终身负责制和第一责任人。受访者指出，这两个戴错了的“紧箍”，严重束缚了审评员的手脚。
“‘终身负责制’听上去很合理，实则违背了药品的特点和人们的认识规律。”宋瑞霖说，受技术手段和认识水平的局限，创新药即使有副作用，也往往要在临床应用很多年之后显现。“要把认识局限和玩忽职守区分开来。”宋瑞霖说，如果因为玩忽职守出现了问题，就要依法追责；如果是认真遵守程序、严格依据数据做出的结论，就应该宽容。“否则的话就会人人自保，多一事不如少一事。”
“只要做出决定就要承担责任，但国际上追究的是程序的对错，而不是结果的对错。”李卫平说，“如果你是严格‘照章办事’，即使做出了日后被证明是错误的决定，也不会被追责。”
束缚审评员手脚的，还有被倒置的“第一责任”。
“企业是药物的研发者、生产者，无论是临床试验还是临床应用，出了问题应当负首要责任。”深圳微芯生物董事长鲁先平说，“现在的实际情况却是，一旦药品出了问题公众首先想到的是问责药监部门，企业得不到应有的惩罚。这种错误的责任倒置，只会让药监部门采取更加审慎的态度、更为保守的策略。”
“在美国和欧盟，企业都是毋庸置疑的第一责任人。”李宁介绍说，一旦药品出了问题，负首要责任的肯定是企业，并会受到严厉的制裁，有的甚至倾家荡产。
专家们呼吁，应当在法律规定和社会舆论上正本清源，尽快把戴错了的“紧箍”摘下来，让审评员在尽到应尽责任的同时放下包袱、轻装上阵。
机制上创新，制定科学的审批流程
“解放了人之后，还应在事上下功夫。”沈阳药科大学亦弘商学院院长张象麟指出，“如果我们还套用仿制药的思路去审评创新药，只会事倍功半、费力不讨好。”
十多年前曾在国务院法制办负责《药品管理法》起草审查工作的宋瑞霖坦陈，由于当时我国创新药少之又少，《药品管理法》的整个立法思路都是针对仿制药设计的。“目前的形势已经和当年有天壤之别，创新药和仿制药完全不同，临床审批急需冲破仿制药的思维牢笼。”
据介绍，目前我国只有“仿制药临床申报指南”，而仿制药的临床申请又和上市申请一样严格，对创新药极不合理。
“既然创新药和仿制药差别如此之大，就应该在审评要求、流程和程序上重新梳理，借鉴国外的有益做法，制定科学合理的审评策略。”张象麟说。
——宽进严出，优化创新药的临床管理。
“考虑到创新药的特点，美国、欧盟等在临床上普遍实行宽进严出。”李宁介绍说，在临床审评中他们最关注的是安全性，对疗效等不做过多要求。“因为人和动物的生理差别很大，动物试验效果好不等于人体试验也好，反过来也是一样。因此，只要企业提交的材料能说明安全性，就准许上临床。”李宁说，国外更重视的是过程监管，如果临床出现安全问题或效果不理想，会马上叫停。“这样既节约了企业的前期研发成本，也避免把有潜力的‘好苗子’挡在临床之外。”
“我国则是严进宽出，而且严得没有道理。”宋志强说，在药理学、毒理学材料上，美国等发达国家只要求一个简单的概要，只要你能说清楚药物的安全性就行；我国则要求递交完整的药学、毒理学报告。“多达几百页、上千页的药学、毒理学报告，整理起来费时耗力，往往要两三个月才能完成。”
更让研发企业难以理解的是，我国申报临床时要求提交三批候选药样品的稳定性资料，而且每一批的时间长达6个月，全部做完至少需要七八个月时间。“样品只是供临床用的，I期临床一般就是1—2个月，让我们做三批样品、稳定性要求6个月，有什么意义呢？”宋志强说。
专家们指出，现有的申请要求不仅违背了创新药的研发特点，而且延缓了企业申报临床的时间。他们建议，参照国外经验，变严进宽出为宽进严出，允许企业根据研发的进展和临床的实际需要“滚动提交”材料；同时，加强临床的后期监管。
——掐头去尾，取消既无必要又耗时间的程序。
“省局的真实性核查，主要是为了防止企业在申报材料中作假，但创新药不像仿制药，作假的可能性微乎其微。”宋志强说，仿制药在安全性和疗效上都有清楚的参照数据，企业作假比较容易；创新药的安全性和疗效都需要在研发中摸索，企业根本不知道在哪里作假、怎么作假。“另一方面，创新药的前期研发动辄几千万元，如果企业作假，就不可能通过三期临床，几千万元的投入就全白费了——哪家研发企业会自己找死？”
他建议，药审中心可以实行“有因核查”，即保持核查的权利，当对申报材料的真实性有疑问时，再请省局进行实地核查。
李卫平、宋瑞霖、李宁三位专家认为，在临床审评程序上还应该“去尾”——取消行政审批。他们指出，临床试验完全属于科研活动，并不涉及生产经营，没必要搞行政许可。
“行政审批不仅增加了企业等待的时间，还在很大程度上淡化了他们的责任意识。”宋瑞霖说，从法理上讲，你既然审批了，就要与企业共同担责，企业会认为“我做临床是经过你审批同意的，出了问题你得兜着”。“这等于政府部门把刀架到自己脖子上了——你把刀架到企业脖子上，你看他还敢不认真吗？”
——分类审评，设立专门的创新药审评部。
据了解，对列入新药创制重大科技专项的项目，食药总局开辟了绿色通道，实行优先审批。但据受访者介绍，能进入该专项的少之又少，而未能进入的不见得水平差。
同时，在药审中心每年接收的临床申请中，绝大多数是仿制药，其中相当一部分是临床需求不大的低水平重复申请，严重浪费了审评资源。
“这种状况相当于小轿车和拖拉机、牛车都挤在一条马路上，慢的把快的都堵住了。”丁列明建议，应该根据临床需求和创新程度区别轻重缓急，实行分类审批，优先保重点、保急需。
“相比之下，创新药对满足患者需求、促进医药工业升级的价值更大。此外，创新药审评的重点也和仿制药不同，对审评员的水平要求也更高。”宋瑞霖提议，挑选有经验的高水平审评员，成立专门的创新药审评部，尽快制定科学合理的“创新药临床申报指南”，让创新药审评真正快起来。
受访者们指出，当前我国新药研发的好势头可谓百年不遇、前所未有。2008年新药创制科技专项启动至今，中央财政已累计投入200多亿元，带动地方政府和社会投入数千亿元；众多海外科学家归国创业，为新药研发注入了强劲活力；各类社会资本开始聚焦创新药，愿意投钱的越来越多。正如杨大俊所说：现在创新药研发是万事俱备，人、财、物和技术都不缺，就差提高临床审批效率这个东风了！
